Insuficiência Ovulatória Prematura (POI)/Menopausa Precoce

A menopausa geralmente ocorre após várias décadas de ciclos menstruais; nada mais é que o esgotamento natural da reserva ovariana. A falência ovariana prematura, ou menopausa precoce, pode ser causada pela exposição a certos produtos químicos, quimioterapia e radioterapia para tratamento do câncer. Resulta também de outras condições que afetam os ovários, como cistos ou endometriose. Certas doenças genéticas e imunológicas também podem provocar insuficiência prematura do ovário.

Muitas pacientes só descobrem que tem uma diminuição precoce da função ovariana quando realizam dosagens hormonais para avaliar sua fertilidade (HAM – Hormônio Antimulleriano). Aí descobrem que têm chances aumentadas de menopausa precoce e, além disso, algumas vezes, esse problema pode estar associado ao risco de ter filhos com problemas mentais.

Se,ao contrário, os hormônios FSH, LH, Estradiol e o hormônio Anti-Mulleriano, que de algum modo comprovam o funcionamento equilibrado das funções reprodutivas estão normais, indicam nessa fase uma Reserva Ovariana compatível com a idade da mulher. Apenas será observado o envelhecimento natural dos cromossomos com o tempo, diminuindo a chance de ter filhos ao longo dos anos.

Quando a insuficiência ovariana ocorre antes dos 40 anos, chamamos de INSUFICIÊNCIA OVARIANA PREMATURA, ENVELHECIMENTO PRECOCE DOS OVÁRIOS ou, em situações extremas de FALÊNCIA OVARIANA PREMATURA (MENOPAUSA PRECOCE). Nesses casos, mesmo nas mulheres que apresentam as menstruações normais, o ovário tem comportamento de envelhecimento antes da época esperada, assim, elas não ovulam adequadamente, tem dificuldade de engravidar, respondem pouco ou nada aos medicamentos que estimulam os ovários e tem níveis do hormônio FSH aumentados e do hormônio Anti-Mulleriano diminuído. Isso pode acontecer por vários motivos, mas entre todos o que mais preocupa é a alteração do gene FMR-1 (Fragile X Mental Retardation 1), situado no cromossomo X da mulher (lembrando que os cromossomos são 46XX para a mulher e 46XY para o homem). Esse cromossomo X tem uma aparência “frágil” sob o microscópio, um fenômeno que deu à síndrome o nome X frágil.

O Gene FMR-1 é formado por uma sequência de três substâncias chamadas nucleotídeos que se repetem. Cada sequência é abreviada pela sigla CGG: C (citosina), G (guanina), G (guanina). Uma mulher normal deve ter até 30 repetições dessa sequência. Quando existe uma expansão (um aumento) do número de repetições da mesma, chegando a acima de 200, o gene FMR-1 fica inativo e não produz a proteína FMRP, que é necessária para o normal desenvolvimento neurológico, provocando uma doença grave que leva à deficiência mental.

É a Síndrome do X-FRÁGIL ou Síndrome de Martin Bell, uma desordem genética considerada a causa mais frequente de retardo mental herdado. São indivíduos desabilitados intelectualmente e com várias alterações físicas (orelhas proeminentes, cara longa pelo excesso de maxilar vertical, palato arqueado e outras). Na população, apresenta uma incidência estimada de 1/4.000 em homens e de 1/4.000 a 1/8.000 em mulheres.

Repetições entre 30 e 200 não causam essa doença, mas provocam repercussões de gravidade variável. As mulheres são saudáveis, mas apresentam manifestações ocultas que só serão observadas quando houver sinais de insuficiência ovariana ou alterações hormonais detectadas quando solicitadas. São as situações Intermediária e Pré-mutação, que são avaliadas pelo exame de sangue chamado PCR para X Frágil, que determina o número de repetições no gene desta sequência.

As duas situações que merecem maior atenção são a Intermediária e a Pré-mutação, por causarem alterações clínicas, na maioria das vezes ocultas e pouco evidentes para um diagnóstico antecipado, e provocarem complicações futuras.

Intermediário ou zona cinzenta (45-54 CGG repetições): associada à Insuficiência ovariana Prematura (POI); ocorre em 1 a cada 35 mulheres; recentes estudos demonstraram que mesmo repetições entre 35 e 44 podem levar ao ENVELHECIMENTO PRECOCE DOS OVÁRIOS (Karimov-2011 e Gleycher-2009).

Pré-mutação (55-200CGG repetições): ocorre em 1 a cada 300 mulheres; tem maior chance de desenvolver insuficiência ovariana, diminuição da fecundidade e uma insuficiência ovariana oculta. Tem ciclos regulares, mas FSH aumentado, Hormônio Antimulleriano e Inibina B diminuídos; 20% dos casos têm Insuficiência ovariana evidente e menopausa antecipada em 5 anos.

Frente a tudo isso, o American College of Medical Genetics, o American College of Obstetricians and Gynecologists, a European Society for Human Genetics e a European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) recomendam a pesquisa da premutação do gene FMR1 em pacientes com alteração da função ovariana, principalmente se houver história familiar de FOP, X-frágil ou retardo mental de origem desconhecida.

Entretanto, deve-se observar que embora a presença da pré-mutação aumente o risco da Falência Ovariana Prematura, essa alteração não determina obrigatoriamente que isso ocorrerá. Parece haver outros genes envolvidos na determinação da idade da menopausa. Ela serve de alerta para fazer a pesquisa de reserva ovariana precocemente, para não adiar demais a maternidade e evitar hábitos como o cigarro, que pode diminuir ainda mais a idade da menopausa. Além disso, aconselhamento genético é importante nesses casos, para avaliar os riscos de filhos com a doença.

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