Células Natural Killer

As células NK são células de defesa do sistema imune que tem a função de reconhecer células estranhas ao organismo, células infectadas por vírus ou com algum tipo de alteração que possa levar ao surgimento de um câncer (participam ativamente do mecanismo de vigilância imunológica). Atuam prontamente, destruindo diretamente a células alterada pela injeção de substâncias que levam à destruição de sua membrana.

Existe uma grande quantidade de células NK no endométrio e um equilíbrio adequado de sua função é fundamental no processo de aceitação ou não de um embrião. Vários estudos já mostraram que quando a quantidade de células NK ativadas é aumentada, aumenta o risco de que elas venham a atacar o embrião, levando a quadros de abortamento. Outros estudos mostraram que o próprio embrião, ainda, participa do processo de regulação da atividade NK, por meio da expressão, na membrana de suas células, de uma molécula denominada HLA-G, que tem ação inativadora sobre as células NK.

São encontradas no sangue e no endométrio (interior do útero). Estas duas letras maiúsculas (NK) são a abreviatura em inglês de “Natural Killer”, que significa em português “Assassinas Naturais”. Essas células recebem também outra denominação, CD56 ou CD16 (Cluster of Differentiation), de acordo com o marcador de diferenciação que carregam. Muitos estudos demonstram o aumento delas em pacientes com histórico de abortos (Quenby e Cols., 1999; e Zenclussen e Cols., 2001) e falhas de implantação de embriões, tanto na gravidez natural como nos tratamentos de fertilização (Tuckerman e Cols., 2010). Esses autores pesquisaram as células NK no útero no período após a ovulação e antes da menstruação, pois é nessa fase que ocorre a gravidez. Os estudos demonstraram que as células NK tem maior proporção no endométrio em pacientes com abortos de repetição e em tratamentos de fertilização sem sucesso. No trabalho de Quenby, as mulheres com aborto (22 pacientes) apresentaram 9% de células NK, em média, enquanto o grupo controle (9 pacientes) teve 4,7% (p=0,01). No de Tuckerman, foram analisadas 87 pacientes com abortos e 10 sem abortos, com 11,2% de células NK constatados nas com aborto e 6,2% no controle, sem abortos (p=0,013). Em outro estudo, este mesmo autor investigou um grupo de 40 mulheres que tiveram falhas repetidas de implantação embrionária em ciclos de fertilização in vitro e comparou com um grupo controle de 15 mulheres “normais” (férteis). No resultado, observou que a concentração de células CD56+ no endométrio de pacientes com falha de FIV foi de em média 14,5%, enquanto no controle, 5% (p=0.005).

Embora esses números não possam predizer o sucesso da próxima gestação quando for seguida de tratamento, essa avaliação pode ser importante para assegurar maior chance de resultados positivos. O principal efeito das células NK é a ação tóxica que possuem. É esta citotoxicidade que impede o desenvolvimento dos embriões. Embora as células NK estejam presentes no sangue e no útero, elas diferem na proporção nessas regiões. O antígeno CD16 é praticamente inexistente no endométrio. A origem dessas células no útero é controversa, mas muitos acreditam que elas sejam originadas do sangue. Existem ainda outros estudos que relatam o aumento das NK como causa de miomas (Kitaya e Yasuo, 2010), restrição de crescimento do bebê no período que ainda estiverem no útero e a pré-eclâmpsia, esta última corretamente chamada de toxemia gravídica (Willians e Cols., 2009). Essas alterações podem ser a chave da compreensão das tentativas frustradas de se ter um bebê. O material pode ser colhido por biópsia durante uma histeroscopia realizada no período após a ovulação e encaminhada para análise pela técnica imuno-histoquímica.

Investigação:

Primeiramente, investigar trombofilias (hereditárias e adquiridas). Se houver alteração, um dos tratamentos possíveis é uso de heparina de baixo peso molecular, podendo ser associada ao ácido acetilsalicílico (Aspirina) e corticoide (prednisona) em casos específicos.

Além disso, deve-se investigar causas imunológicas. O sucesso da implantação embrionária depende da resposta imunológica de linfócitos Th2, responsáveis por reconhecer o embrião como um corpo estranho, mas capaz de tolerá-lo e permitir a invasão trofoblástica. Em contrapartida, a resposta imunológica de linfócitos Th1 está associada a uma resposta de combate à implantação embrionária.

Alguns estudos demonstram a correlação de menores chances de gravidez nas pacientes com predomínio da resposta Th1 em relação a Th2, relação presente também nas pacientes com aborto de recorrência e falha de implantação embrionária no tratamento de Fertilização in Vitro.

O predomínio da resposta Th1 tem uma correlação com aumento das células NK sanguíneas. E a resposta Th2, com as células NK uterinas. A atividade das células NK uterinas desempenham um papel fundamental na implantação embrionária e durante os primeiros meses de gestação, auxiliando no desenvolvimento placentário.

É importante lembrar que o teste de dosagem de células NK mais adequado é o sanguíneo, e não a biópsia de endométrio com pesquisa de células NK. Assim, níveis de células NK em sangue periférico acima de 12% podem estar relacionadas a falhas de implantação

Tratamento:

• Imunização com linfócitos paternos (ILP – conhecida como “vacina”): atualmente proibida pela Anvisa para o uso clínico (norma técnica 005/2016, Ofício 2586/2015 CFM/DECCT), após posicionamento do CFM, por falta de comprovação dos benefícios em relação aos riscos.
• Gama Imunoglobulina: estudos recentes mostram correlação entre aborto de repetição, falha de implantação e o gene HLA DQA1 0505, e também a expressão de uma proteína presentes nas células T e nas células NK, que modula a citotoxicidade das células NK, o KIR (killer imunoglobulin-like receptor). Embora não sejam testados na prática clínica, essas pacientes apresentariam o benefício em utilizar a imunoglobulina humana.
• Fator estimulante de colônia de granulócitos (G- CSF): a utilização é off-label, ou seja, é uma medicação que foi desenvolvida para outro uso, que quando administrado por via intravenosa, teria por função estimular a produção de células de defesa. Há estudos que utilizam o G-CSF subcutâneo, e outros com uso intrauterino para melhores taxas de gravidez. Porém, os resultados ainda não são convincentes.
• Intralipid: é um produto sintético, composto de 10% de óleo de soja, 1,2% de fosfolípides da gema do ovo, 2,25% de glicerina e água. A indicação é para pacientes com disfunção do gene HLA DQA, com aumento de células NK sanguíneas, mas também pode ser indicado a mulheres com aumento do anticorpos anti-tireoidianos e anticorpos anti-fosfolípides. Quando comparado à imunoglobulina, o Intralipid oferece o mesmo resultado em relação às taxas de gravidez. O Intralipid tem a vantagem de menor risco na aplicação e um custo muito menor, quando comparado à imunoglobulina. O Intralipid regula a toxicidade das células NK no sistema imune, permitindo a implantação embrionária. O protocolo de aplicação de Intralipid 20%, deve ser realizado de 5-7 dias da transferência embrionária, a cada 2-4 semanas, devendo ser mantido até 12 a 24 semanas, variando de acordo com o acompanhamento médico.

4 Comentários